AI与生命科学的深度融合，正在推动创新药研发进入新的发展阶段。我们认为，AI4S的长期价值不仅体现在提高药物筛选和分子设计的效率，更在于借助AI对复杂生命体系进行理解和建模，突破传统研发范式的局限，发现过去难以识别或干预的疾病靶点，从而创造全新的治疗机会。

靶向RNA的小分子药物正是这一趋势下值得关注的创新方向。相较于传统以蛋白质为主要靶点的药物研发路径，RNA蕴含着大量尚未充分开发的潜在治疗靶点。与此同时，如何识别RNA中稳定、具有生物学功能且能够被小分子选择性结合的三级结构，是这一领域长期面临的核心技术挑战。

「砺博生物」是磐霖资本在AI赋能创新药研发领域具有代表性的投资布局。我们在投资之初便高度看重团队在RNA结构生物信息学领域的长期原创科研积累，以及其将计算预测、实验验证与小分子药物开发有机结合的能力。公司由科学家与具有国际产业研发经验的专家共同创立，形成了从底层技术创新到药物研发转化的互补优势。

本期「磐谈」，特邀「砺博生物」创始人、董事长兼CEO詹剑博士，分享了“从RNA结构预测到临床Ⅰ期，AI是如何参与新药研发的？砺博又是如何做的？”等一系列问题。

背景介绍

2025年Pre-A轮领投

创始人介绍

詹剑博士

砺博生物创始人、董事长兼CEO

詹剑博士是砺博生物创始人、董事长兼CEO，长期从事AI赋能的RNA三级结构的发现、探测和预测，是CODA、Mobi-Seq等“干湿闭环”RNA稳定三级结构发现方法的核心发明人。砺博生物2022年正式创立，2025年完成磐霖资本联合领投Pre-A轮融资，近期完成A轮融资并推动首发管线RP-0172进入临床I期。

磐霖资本投后管理团队评价：

自磐霖资本投资以来，公司持续迭代RNA结构预测与验证平台，积累了丰富的独有RNA结构数据资产，并通过大规模结构扰动实验验证了调控RNA三级结构的生物学功能，逐步形成“AI预测—实验验证—数据反馈—模型优化”的研发闭环。公司成功推动首条亨廷顿病管线RP-0172进入临床I期，其他在研管线向自身免疫及肿瘤等领域拓展，并正积极探索基于核心技术平台与全球大型制药企业开展合作的机会。砺博生物正从早期的RNA结构预测与靶点发现平台，向具备持续创新药物发现和临床转化能力的AI驱动型Biotech迈进，体现出底层原创技术向创新药研发价值转化的潜力。

以下为詹剑博士的分享

磐霖资本：近年来，人工智能与生命科学的深度融合正在改变传统创新药研发模式。从行业发展的角度来看，您认为AI4S给创新药研发带来的最本质变革是什么？在这一制药范式变革中，砺博生物为何选择了靶向RNA的稳定三级结构的药物研发这一方向？

砺博生物詹剑博士：AI4S最本质的变革，不是把某个环节做得更快，而是改变了“知识从哪里来”。传统创新药研发依赖科学家基于已有文献、数据和经验形成假设并实验验证，本质上是人依据“已知的已知”，通过有限的内插和外推获得“未知的已知”；AI4S第 一次有可能让研发组织系统性地生产新的知识，进入“已知的未知”和“未知的未知”的空间，也就是那些被传统方法证明无法解决的领域，以及超越现有人类知识边界的全新的知识空间。这个变化对创新药的意义是根本性的：行业的产能瓶颈从“有多少人、人有多少经验”转移到“能多快、多可靠地产出新的科学认知”。

至于砺博为什么选靶向RNA的稳定三级结构，起点其实不是技术偏好，而是一个很现实的需求判断。传统小分子药物长期扎堆蛋白质靶点，易成药的蛋白靶点已经接近枯竭；而RNA生物学的发展又证明，对人类mRNA等RNA的靶向干预可以打开一个体量更大的新靶点空间。利司扑兰（Risdiplam）的获批和商业成功，则证明了这条路是走得通的。几件事叠加在一起，社会就产生了对“理性、高效地开发靶向RNA小分子药物的方法论和操作路径”的巨大需求。我们做的事情，就是去回应这个需求。

落到方法上，“RNA中的稳定三级结构是最 优的小分子药物靶标”这个判断，把原来庞大、笼统、模糊的产业问题，解离成了两个彼此独立而清晰的科学问题：一是在给定的RNA中如何找到稳定的三级结构，二是针对给定的稳定结构如何开展小分子发现。依托AI的快速发展，这两件事可以并行、可以各自标准化，也就不再需要某一个人凭经验一竿子到底。这是我们选择这条路线的逻辑，也是我们整个平台架构的出发点。

磐霖资本：在生物分子结构预测领域，AlphaFold系列模型的出现给蛋白质结构预测带来了新的突破，目前的行业共识是RNA三维预测的难度比蛋白预测更高：一方面，RNA结构本身高度动态，三维构象很难捕捉；另一方面，RNA领域积累的高质量数据规模更少，给AI模型的训练增加了难度。砺博是如何克服这些难点的？相比蛋白结构预测，RNA三级结构预测对药物研发有何差异化价值？

砺博生物詹剑博士：这两个难点是真实存在的，我们的应对办法不是把蛋白结构预测的方法论照搬过来，而是顺着RNA的物理特性重做一遍。

第 一，针对“动态性”，我们不追求一次性预测一个静态构象，而是去预测人的RNA序列里那些真正稳定的三级结构。绝大部分的RNA序列区域在溶液里是在很多构象之间波动的，绝大多数构象对成药的利用价值不高；我们关心的是其中被局部折叠固定住、有明确口袋、可以长期维持的那一小部分。这在方法论上就把“还原真实三维构象”这个几乎无解的问题，转换成了“识别包含可成药构象的序列区域”这个有明确答案的问题。

第二，“数据少”这个问题恰恰是我们的AI4S平台最 大的突破所在。不仅RNA高质量结构数据很少，而且其大部分都来自病毒或原核生物，人类基因组中的RNA结构数据几乎没有，AI模型的初始预测能力几乎为零。即便我们构建一个类似其他领域的Lab in a Loop（实验室闭环）的平台，也无法在AI模型预测为零和数据集大小为零的双重挑战下让“数据飞轮”转起来。对此，我们设计了一个巧妙的“点火”过程，用“合成数据”来给AI模型“点火”，让它获得很小但是不为零的预测能力，然后用大规模实验验证分选AI预测，累积这样的数据，让“数据飞轮”慢慢地“转起来”。当“数据飞轮”到达一定的“转速”，我们就可以撤去辅助的“点火装置”，这个“干湿闭环”的过程就可以自持地转下去，不停地发现经过实验验证的人类基因组中的RNA三级结构，达到我们称之为“自持发现引擎（SSDE）”的状态。

至于差异化的价值，我认为是很清晰的。蛋白结构预测的价值在于告诉你“这个口袋长什么样”，行业里对这套方法已经很熟悉。RNA不一样：RNA三级结构的存在与否，本身就是一个更前置、更难、也更有价值的问题。一条RNA上哪里有可以被小分子选择性结合、而且结合后能产生功能后果的稳定结构，这是决定“这个基因怎么做”的第 一道门槛。谁能系统性回答这个问题，谁就掌握了这条赛道的靶点供给。而且，RNA三级结构驱动的分子设计，天然对应更丰富的调控机制，不仅能下调靶标基因水平，而且能上调靶标基因水平，这是蛋白靶点难以给出的机制空间。

磐霖资本：AI4S企业的核心竞争力不仅在于算法模型，还在于能否持续获得高质量、具有独特性的生物实验数据。砺博如何通过AI预测、湿实验验证和模型迭代，构建自身的数据闭环和长期竞争壁垒？

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砺博生物詹剑：我们内部把这件事叫做“自持发现引擎”，英文是Self-Sustained Discovery Engine，简称SSDE。它其实是早期“干湿闭环”的升级版，区别在于：干湿闭环只是一个循环，而SSDE是一个能自我加速到突破当前人类知识边界的循环。

在之前的回答中我简单地介绍了SSDE的过程。我相信它会给我们带来长期的竞争优势。首先就是因为它是“无中生有”，脱离这个AI4S平台，我们也无法依托现有的公开知识中在人类基因组中系统性地鉴定RNA三级结构。对还没有建立类似平台的潜在竞争对手而言，将面临一个“没有就是没有”的质上面的落后。第二是因为它有“复利”。每一轮循环产出的数据，不只是让模型在当前任务上更准，还让下一轮实验的设计更有效率，于是同样的投入能产生更多的知识。这个飞轮转起来之后，它的效率是指数增长的。追赶者即使有百倍千倍的算力和实验投入，也很难在短期内补齐积累的数据资产和方法论细节。时间越长，能力鸿沟会拉得越宽而非收窄。

磐霖资本：对于一家AI驱动的药物研发企业而言，如何将预测得到的潜在RNA结构真正转化为可开发的药物靶点，是从科研走向产业化的重要挑战。砺博是如何验证新发现RNA结构的生物学功能和成药潜力？

砺博生物詹剑：这一步恰恰是我们认为最不该被跳过的一步。一个结构“被预测出来”，离“可以立项做药”还有很长的距离，中间至少要过三道验证。

第 一道是结构本身的存在性和稳定性。预测出来的构象必须在真实条件下稳定存在，我们要用实验手段确认它不是一个只在计算里成立的结构。第二道是结构的生物学功能相关性，即这个结构有没有可能在被干预后出现可被利用的生物学效应。第三道才是也是最重要的是成药潜力，包括人类基因组学给出的生物学效应对应的疗效和安全性的预测，临床前和临床开发框架的组织，以及对目标产品的竞争状况和商业潜力的预测等等。

我们的优势在于这三道验证可以在同一个组织里连续做完。从结构到功能到化学再到后面的临床试验和商业化能力是打通的一条链，中间不需要跨团队、跨公司地交接，反馈速度快，而且哪一道没过、为什么没过，信息都是完整的。还有一个重要的优势是我们是一家AI-native的公司，我们把最前沿的AI技术和我们国际顶 尖的专家团队结合起来，把人的经验沉淀到AI特别是智能体（Agent）系统中，再用AI的输出辅助人的决策，形成一个快速迭代、人与AI共同进步的组织框架。

磐霖资本：砺博目前已形成覆盖中枢神经系统疾病、自身免疫疾病及肿瘤等治疗领域的研发管线，其中针对亨廷顿病的RP-0172已进入临床I期。从底层技术平台建立到首 个临床项目推进，这一进展对于公司意味着什么？

砺博生物詹剑：它的意义不只是一个管线进入了临床，而是几件事同时被验证了。

第 一，平台是真的能产出分子的，而且产出的是有竞争力的分子。RP-0172针对亨廷顿舞蹈症，这是一个中枢神经系统疾病，要求小分子有很好的穿越血脑屏障的能力，这对传统小分子开发是很大的挑战。我们把这类药物临床前研发的流程拆开，逐项评估AI的效能。更直白地说，就是评估每一个环节对AI能力的敏感度：模型强一点，这一环节能省多少、快多少、产出好多少。最后我们认定先导化合物优化是AI最能发挥效能的环节，用实验数据迭代优化预测模型，再用优化后的模型指导下一批化合物设计。结果就是RP-0172的Kp,uu，也就是脑内游离药物暴露比，做到了0.89。这个数字在CNS小分子里是很少见的。

第二，速度被验证了。从实验室概念到临床试验申请，我们用了大约3年，而这3年里还包含了IND-enabling研究这段最难压缩的时间。对传统小分子开发来说，这算是快的。当然我们还在继续优化流程，后面可能做到2年半甚至更少。不过我始终认为，相比分子竞争力的提升，时间上的加速反而是比较微不足道的那一部分。

第三，也是我认为最重要的是，我们跑通了到达临床试验的链条。我们已经在受试者体内观察到了靶点结合，也就是说，药物在人体里确实作用到了预设的靶点上，并按设计的机制诱导出了相应的分子事件。对一个做全新机制的团队来说，“在人身上打中了靶点”这个证据的分量，远大于任何一个临床前的漂亮数字。它说明整条从AI预测到分子设计的链路，在人体这个复杂系统里是成立的。

磐霖资本：近年来，全球大型制药企业也逐渐加大了对RNA靶向药物领域的研发关注与投入，也涌现出不同技术路线的创新企业，包括基于RNA序列与二级结构、RNA三级结构、表型筛选及不同RNA调控机制开展药物研发的参与者。您如何看待这一领域的全球竞争格局与不同技术路线的优势、局限及未来发展趋势？砺博所选择的RNA三级结构驱动路径具备哪些独特价值？

砺博生物詹剑：这个赛道已经走过了“能不能做”的质疑阶段。PTC518那笔10亿美元首付款的交易，ABX464的三期数据，都证明了这条赛道既值钱、也走得通。现在临床试验中的几个分子，包括PTC518、Skyhawk的SKY-0515，还有我们的RP-0172，基本都可以归入Risdiplam-like Splicing Modulators这一类别。这类分子机制相对清晰，我们也掌握了开发的技术，这里面应该还能诞生至少1个“重磅炸弹”。

但从我们的开发经验看，这一类分子有共有的局限，可拓展的空间是有限的。用一句话概括就是：有术，有效，也有限。它的“限”在于，剪接调控能覆盖的靶点范围和疾病范围是有上界的，机制上的想象空间也不够。所以我判断，要成为产业主流，RNA靶向小分子必须突破Risdiplam-like Splicing Modulator这一技术路线的桎梏，以一系列新的机制去解决人类mRNA这一类靶点的小分子可靶性问题，并且在多个有重大价值的疾病和靶点上，展现出对其他所有潜在竞争性疗法的显著优势。

我们选择了三级结构驱动的路径，本质上是在解决“靶点从哪里来”这个更前置的问题。从目前的结果上看，它已经产生了有重大且独特的科学价值。我们在人类基因组中已经鉴定出数万以前完全不知道也无法用之前方法发现的RNA三级结构，并且确认其中相当比例的结构有可被药物利用的生物学功能，基本解决了人类mRNA普适可靶性问题。接下来我们工作的重点就是怎么将这些产出的科学价值转化为显著的临床价值和经济回报。

磐霖资本：伴随AI4S产业生态逐步成熟，专注于高质量生物数据生成、自动化湿实验验证以及药物研发基础设施的专业化服务商也正在发展壮大。您如何看待这一领域产业生态的演进趋势？在日益多元化、专业化的创新体系中，砺博希望建立怎样的差异化竞争优势与长期战略定位？

砺博生物詹剑：生态分工细化是必然的，而且是好事。任何一个产业成熟的过程，都是把通用能力沉淀成公共基础设施、把稀缺能力留在自己手里的过程。过去几年大量资本涌入，巨头也开始入场，比如Anthropic在旧金山运营湿实验室，字节把AI制药团队分拆为估值15亿美元的Anew Labs。这些动作改变的是算力、湿实验、数据的成本结构，但这个变化并没有改变一个根本问题，就是“知识从哪里来”。

我把知识空间分成四个象限：已知的已知、未知的已知、已知的未知、未知的未知。知识不会从天上掉下来。依赖公开信息和已有数据资产，无论怎么讲模型、讲算力，AI本身只能围绕“已知的已知”做内插和有限外推，也就是在“未知的已知”这个空间里打转。要进入“已知的未知”和“未知的未知”，应当打造“AI预测—实验验证—数据反馈—模型优化”的研发闭环，“点火”后逐步累积，让数据飞轮指数级加速，最后形成可以自持的发现引擎，也就是我之前谈论的SSDE。

在这个框架下，砺博的定位很清楚：我们不做通用基础设施的供应商，我们是用基础设施去生产全新科学认知的人。自动化和数据服务商把优化模型和实验验证的成本降下来，这对我们是利好，因为我们可以把外部能力买进来，把自研精力集中在真正稀缺的地方，也就是如何生成新的知识。这是我们和他们的分工，也是我们的护城河所在：我们不是简单地优化AI模型或积累数据量，而是“如何通过优化AI模型和积累数据量产生新的知识”这件事上的判断力。

磐霖资本：当前AI4S领域正处于技术快速迭代与商业化探索并行的阶段，行业内也存在诸多值得讨论的问题，例如AI模型预测能力与真实实验验证之间的差距、自动化湿实验与AI模型闭环的实际效率，以及AI驱动的药物发现能否真正提高研发成功率等。您认为当前制约AI4S产业发展的核心瓶颈和挑战是什么？

砺博生物詹剑：我认为核心瓶颈不在模型，而在一些更基础的事。

第 一，是“问题定义”的能力，而不是“模型能力”。对大多数领域而言，AI模型已经足够强了，关键是不能把这些模型用在了定义不清楚的问题上。一个可以被AI加速的环节，前提是这个环节的输入输出足够明确、可被实验快速证伪。我们评估每个环节对AI的敏感度，本质就是在做这件事。我认为不能够先有模型再去找场景。

第二，是闭环的“真实效率”。我观察到，很多团队号称有干湿闭环，但干和湿是两批人，干的部分简单地以模型性能做评价，湿的部分简单地以实验通量做评价，最后变成两个点数字的游戏，而不是真实的效率提升。比如说，干的部分为了模型性能好看，可以尽可能地在模型熟悉的空间中预测，但这样做完一轮模型没有什么长进。同样的，湿的部分为了实验通量上去，可以产生大量相似的数据，就不会有什么新的信息来帮助模型的进化。我认为很多团队没有认识到这个问题，而且这个问题解决起来也很棘手，需要从团队顶层开始设计，甚至伴随组织架构上的变革。

至于“AI能否真正提高研发成功率”，我的看法是：会，但前提是评价标准要换。如果还是用“有多少个分子III期成功”来衡量，那就太窄了。AI在生物医药领域的革命性力量，应当远不止于加速少数几个药物。AI制药真正的“Eureka时刻”，很可能由一款突破了人类当前知识框架乃至想象空间的药物来标志，就是AI领域讲的“New Species”的出现。

这也是砺博想做的事情：在这个细分方向上成为AI4S的一个先行样本，让人看到AI的自我迭代推动人类突破现有知识边界的威力。如果这件事能成，中国生物医药产业就有机会从当前依赖有限的“工程师红利”，迈向收获无限的“科学红利”的新阶段。